В качестве оружия для защиты от нападения с воздуха начиная со второй половины 1944 года на части машин устанавливался 12.7-мм зенитный пулемет ДШК с боекомплектом в 250 патронов.Из всех прочих узлов от ИСУ-152 отличались прицельные приспособления, которые были рассчитаны на большую дальность прямого выстрела. Экипаж самоходки по штату состоял из 5 человек (командир, командир орудия (наводчик), механик-водитель, замковый и заряжающий), но иногда ИСУ-122С использовались и с экипажем из 4 человек (обязанности заряжающего исполнял замковый). Высвободившееся место могло быть использовано для размещения дополнительного боезапаса.